如果已经确诊为TED,那么以下几条建议希望大家认真遵守: 定期监测甲状腺功能 这不仅有利于内分泌科调整用药,对眼科医生来讲,也有助于判断病情,制定合理的诊疗方案。 戒烟 再次强调戒烟的重要性,这与控制甲状腺功能一样,都是治疗方案中的必要环节。 补硒 硒是瑞典化学家于1817年发现的一种微量元素,该元素有很明显的抗氧化作用,可以有助于缓解病情。尤其针对不需要药物治疗的轻症患者,更需要每日补充硒。 健康的生活方式 合理膳食、规律运动和充分休息,对疾病的康复也非常重要。
对于确诊为甲状腺自身免疫性疾病(如Graves’病、桥本氏甲状腺炎等)的患者,应积极关注眼部变化。 如发现有下列情况,建议前往眼科医师处做进一步检查: 1 出现结膜或眼睑红肿,且在进行正规甲状腺治疗后没有缓解; 2 发现有眼球突出,或者出现“凝视”面容(在他人看来,患者的眼部表情一直处于瞪眼凝视状态); 3 发现轻闭眼时眼睑无法完全闭合,有时伴眼干、眼表异物感等不适; 4 出现视力模糊,且闭眼休息后仍不能缓解; 5 出现色觉改变,例如发现身边的物体色彩不再鲜艳,或者发现两只眼睛对色彩的辨识度不一致; 6 发现视物重影,甚至有时需要调整头部位置(例如稍往一侧倾斜)才能看清楚。
甲状腺激素在人体中发挥着不可替代的重要作用,是机体正常生长发育所必需。甲状腺激素的缺乏在幼儿期可表现为呆小症,在成人期则可表现为神经系统兴奋性减低等一系列相关症状。但在甲状腺激素分泌过多,即甲状腺功能亢进时,则会有心动过速、消瘦、易激惹等高代谢及神经系统兴奋性增高的表现。 作为全球女性健康的第一大杀手,乳腺癌的发病率在近年来逐渐上升。据估计,全球女性乳腺癌患者将在2020年达到1700万[1]!同为具有分泌功能的腺体,甲状腺和乳腺之间是否存在一定的关联呢?我们首先来看看Siegler JE等[2]在2012年分享的一个病例: 患者为30岁孕妇,发现左乳多发肿块1个月。既往有Graves’病史4年,服用丙硫氧嘧啶(PTU)治疗,病情控制可,4月前因经济原因停用PTU,无卵巢癌或结肠癌家族史。查体发现左乳可及三处肿块,可移动,未见甲状腺肿、气管移位,未及明显甲状腺结节,颈部淋巴结未及明显肿大。 辅助检查发现TSH 0.280 mIU/mL(正常0.340-4.820 mIU/mL),T4 0.83 ng/dL(正常0.77-1.61 ng/dL),乳腺X线提示左乳4处可疑肿块,B超提示肿块直径为0.5 - 2.0 cm,MRI 验证B超结果,右乳未见明显异常,腋下淋巴结未见肿大。对左乳肿块行细针穿刺,结果提示浸润性导管癌,遂行左侧乳腺根治性切除+前哨淋巴结清扫术,术后病理证实为浸润性导管癌,伴有2处卫星病灶,3个前哨淋巴结中2个出现微小转移,后患者使用TCH方案化疗[2]。 该患者发生乳腺癌时仅30岁,且无明确家族史。Siegler JE在分析该病例后提出,患者发生乳腺癌可能与Graves’病的甲状腺机能亢进状态相关,因为已有研究提示甲状腺激素和雌激素敏感组织间关系密切[3],甲状腺机能亢进状态可能会增加原发性乳腺癌的发生率。作者同时总结了雌二醇(E2)和T3、T4在细胞内的信号通路,如下图所示。 从图中可以看到,E2、T3、T4均可激活PI3K和MAPK通路,其作用机制有很多相似之处。我们已知乳腺属于典型雌激素敏感组织,高雌激素刺激会增加乳腺癌患病风险。甲亢患者体内T3、T4水平增高,在一定程度上可以激活与E2相同的通路,从而影响乳腺组织细胞的增殖、分化。因此,甲亢患者乳腺癌患病风险增加是有一定机制可循的。 回顾内分泌领域近些年的研究进展,不少学者对甲亢和乳腺癌之间的关系进行了探索: 2005年,Saraiva PP[4]发现绝经后乳腺癌患者体内的甲状腺激素/E2比值与对照组相比显著提高,提示乳腺癌发病率增高可能与这两种激素的比值不平衡相关。 2013年,Glushakov RI[5]的动物实验发现,甲亢、甲减和对照组小鼠的乳腺癌发病率分别为86.67%、30%、62.5%。总结分析得出:与对照组相比,甲亢组小鼠的乳腺癌发生率和进展性增高,甲减组则降低。 同年,Chen YK[6]以台湾甲亢患者为研究对象,随访统计其肿瘤发生率。结果显示:与健康人群相比,甲亢患者肿瘤发生率显著增高,尤其是甲状腺癌和乳腺癌,分别在诊断6年内和3年内达到发病率高峰。 2014年,Rasool M[7]则从另一个角度着手,分析无甲状腺疾病史的乳腺癌和卵巢癌患者的甲状腺激素水平,结果发现乳腺癌患者的T3、T4水平较正常人群显著增高,揭示甲状腺功能亢进状态与乳腺癌细胞增殖存在重要关联。同年,De Sibio MT[1]也发现T3可能增强乳腺肿瘤细胞增殖,扩大E2对细胞增殖的影响。 今年,S?gaard M[8]统计了丹麦甲亢(61873例,中位随访时间为4.9年)、甲减(80343例,中位随访时间为7.4年)女性患者的乳腺癌发病率,并与人群总体发病率相比较。结果发现:甲亢患者乳腺癌发病率高于人群总体发病率,而甲减患者乳腺癌发病率低于总体人群,提示甲状腺功能与乳腺癌发病风险相关。 我们常说甲乳一家亲,近些年层出不穷的研究表明甲状腺与乳腺之间确实存在一些微妙的联系,其中的奥秘也渐渐从未知到如今探索出可能的机制。这些发现有助于提高临医生对疾病的预防和控制能力,在诊治过程中不仅要缓解患者正在经历的病痛,也要帮助患者预防未来可能出现的不良情况。 小结 因此,如果面对一个甲亢的女性患者,在控制甲亢的同时,不妨也做一下乳房查体,并建议患者注意平时的乳房自检,定期接受乳腺B超等辅助检查,如出现乳腺癌征兆及时进行医疗干预,通过健康宣教防患于未然。也许就是这样一个小小的建议,可能拯救一个年轻美丽的生命。 参考文献: 1. De Sibio MT, de Oliveira M, Moretto FC, Olimpio RM, Conde SJ, Luvizon AC, Nogueira CR. World J Clin Oncol. 2014 Aug 10;5(3):503-8. doi: 10.5306/wjco.v5.i3.503. 2. Siegler JE, Li X, Jones SD, Kandil E. Int J Clin Exp Med. 2012;5(4):358-62. Epub 2012 Aug 22. 3. Hall LC, Salazar EP, Kane SR and Liu N. Effects of thyroid hormones on human breast cancer cell proliferation. J Steroid Biochem Mol Biol 2008; 109: 57-66. 4. Saraiva PP, Figueiredo NB, Padovani CR, Brentani MM, Nogueira CR. Braz J Med Biol Res. 2005 May;38(5):761-5. Epub 2005 May 25. 5. Glushakov RI, Proshin SN, Tapil'skaya NI. Bull Exp Biol Med. 2013 Dec;156(2):245-7. 6. Chen YK, Lin CL, Chang YJ, Cheng FT, Peng CL, Sung FC, Cheng YH, Kao CH. Thyroid. 2013 Jul;23(7):879-84. doi: 10.1089/thy.2012.0568. 7. Rasool M, Naseer MI, Zaigham K, Malik A, Riaz N, Alam R, Manan A, Sheikh IA, Asif M. Pak J Med Sci. 2014 Nov-Dec;30(6):1356-60. doi: 10.12669/pjms.306.5294. 8. S?gaard M, Farkas DK, Ehrenstein V, J?rgensen JO, Dekkers OM, S?rensen HT. Eur J Endocrinol. 2016 Apr;174(4):409-14. doi: 10.1530/EJE-15-0989.
TED是一种自限性疾病。所谓“自限”,就是指其自然病程倾向于自发好转。但“自限”并不代表不需要治疗,因此TED是无法完全自愈的,比如突眼、眼睑退缩等问题,通常需要医疗干预才能解决。 值得一提的是,由于TED的临床表现多变、症状复杂,其治疗方案比较多样化,需要根据患者的实际情况采取个性化的治疗措施。比如从病程来看,TED分为活动期和非活动期。根据字面意思就可以理解,活动期的患者病情在进展,而非活动期的患者病情趋于稳定,甚至有一定程度的自发好转。针对这两个不同时期,治疗重点也是不同的。活动期的重点在于控制炎症进展,而非活动期的重点在于外形及功能恢复,这就需要医生根据实际情况选择有效的治疗措施。 总结一下TED的主要治疗措施,包括以下几种: 调节甲状腺功能 不管采取哪种治疗方案,调节甲状腺功能永远是治疗的第一步,一般在内分泌科医师的指导下进行。 眼表润滑剂 比如人工泪液、小牛血清等,对于缓解因眼睑闭合不全导致的眼部不适,有比较好的效果。 糖皮质激素 激素是一种全身性的免疫抑制剂,可以抑制淋巴细胞对人体自身的攻击。一般临床上常采用甲强龙冲击治疗,对活动期病变和视神经病变的患者尤为重要。在激素使用过程中,需要注意进行血压、血糖、肝功能的监测。 眼部外放射治疗 也就是我们所熟悉的放疗。很多患者谈放疗色变,觉得放疗是与癌症绑定的,这是一种错误的观点。就TED而言,局部小剂量放疗对于缓解炎症、软组织肿胀及眼肌活动障碍都有一定良好的效果,这一治疗目前常作为激素冲击的补充治疗,以及激素禁忌患者的替代治疗。 手术 TED的手术治疗往往是分步进行的。首先,第一步进行眶减压手术是外科治疗中最重要的措施,其原理很简单,就是通过扩大眼眶容积,使原本高度肿胀的软组织不再拥挤。对于眼球突出、眼位偏移、视神经受压等问题,都有很好的治疗效果。从世界范围内来看,眶减压手术已经有近一百年的历史了,最初该手术只用于危害视力的重度甲状腺眼病,近年来随着手术技术的成熟和完善,其手术适应症不断扩大,疗效也越来越明确,已经成为非活动期患者的一线治疗。 眶减压手术的特点在于,其手术方式多样(包括眶脂减压、内壁减压、外壁减压、深部减压、联合减压等),需要根据每个患者的具体情况制定个性化方案,因此对手术的经验和技术有相当的要求。希望实现患眼功能的康复,并尽可能恢复患眼的外观,使患者重拾生活的自信,回归正常的社会生活。 但是眶减压手术不是万能的,单纯实施该手术可能无法解决复视、眼睑退缩等问题,常常还需要分步再次进行眼肌、眼睑的手术。
眼眶内软组织高度拥挤,会造成其对视神经的压迫,这就是医学术语中的压迫性视神经病变(Compressive Optic Neuropathy, CON)。这需要采取快速有效的措施进行处理,以挽救患者的视力。最常见的措施是激素冲击,也就是在短时间内静脉使用大量的激素,从而快速缓解症状,并为手术(通常是眶减压手术)赢得准备时间。 CON发生率并不高,据统计有5-7%的TED患者可伴发这一问题。值得注意的是,视力下降并不是诊断CON的敏感指标,因为根据欧洲甲状腺眼病协会(EUGOGO)的调查,有20%的视神经病变患者视力都在0.6以上。那么临床上常用的早期发现指标是什么呢?答案是色觉检查。这一检查既简单又高效,可以与瞳孔对光反射检查配合使用,作为压迫性视神经病变的有效筛查指标。
1 TED可导致眼部肌肉和软组织肿胀,从而表现为结膜(即通常所说的眼白部分)、眼睑红肿,甚至眼眶深部胀痛。患者常常感觉到这种胀痛是从眼球后方传来的,可以随眼球运动发生,也可在凝视时发生,严重者甚至会有持续不断的疼痛。 2 由于眼眶内空间有限,肿胀的软组织会把眼球推向前方,导致眼球突出,加之眼睑肌肉紧张所致的眼睑退缩,使患者表现为“瞪眼凝视”面容。这一特征性面容的意思是,在他人看来,患者的眼部表情永远处于瞪眼凝视的状态。 3 此外,眼球高度前突还会导致眼睑闭合不全。眼睑是保护角膜的关键结构,如果无法完全闭合眼睑,会使角膜长期暴露于空气中而发生损伤,从而产生畏光、流泪、眼表不适及异物感、甚至视力减退等问题。 4 控制眼球活动的肌肉也会因肿胀而高度紧张,患者常有眼球活动度下降,并在某些位置产生复视。 5 TED最严重的问题在于肿胀的眼眶内软组织对视神经(视觉传到的关键结构)的压迫。视神经非常娇嫩,对周围组织压迫很敏感,由于是病情严重的患者,可能出现视力急速下降至仅残存光感乃至失明。
性别 性别是一个重要的危险因素,研究表明,女性患者的发病风险是男性患者的4-5倍。调查显示,在轻度患者中女性占90%,中度患者中女性占75%,重度患者中女性的比例降为58%。 年龄 此外,年龄也是一个危险因素,通常来讲,患病的年龄越大,症状越重。不过值得庆幸的是,相较于白种人而言,黄种人的患病率较低,这可能与两人种的基因差异有关,具体原因还在探索中。 吸烟 吸烟也是一个很明确的危险因素,不仅可以增加TED的发病风险,还会加重病情,使治疗效果大打折扣。根据欧洲甲状腺眼病协会(EUGOGO)的调查,TED患者中有40%是吸烟者,而且他们的病情严重程度与每日吸烟量有关,吸烟量越多,病情越重。 甲状腺功能控制不佳 此外,甲状腺功能控制不佳也是导致TED发生的危险因素,因此治疗甲状腺眼病的第一步就是控制甲状腺功能,包括抗甲状腺药物、放射碘(I131)治疗、手术等。
TED甲状腺眼病最常发生于甲状腺功能亢进的患者,调查显示,40%的甲状腺自身免疫性疾病(如Graves’病)的患者会伴发TED,因此甲状腺眼病又可称为Graves’眼病。但是严格意义上来讲,两者是独立的疾病,有10%的TED患者并不伴有甲状腺功能亢进。 Graves’病这一名称最早命名自爱尔兰医生Robert James Graves。从发病原因来看,Graves’病和甲状腺眼病均属于自身免疫性疾病,其本质在于原本起保护作用的免疫细胞,在某些未知原因的作用下,开始攻击人体自身组织。 这些免疫细胞可以识别出甲状腺内某些特殊蛋白,就像导弹识别攻击目标一样,特异性地对甲状腺(颈部前方一个蝴蝶形的腺体)发起进攻,引起甲状腺增生肿大并分泌大量甲状腺激素。这些过量的激素会加快人体新陈代谢,使人体进入高代谢状态,导致心慌心悸、怕热多汗、血压升高、体重减轻、烦躁乏力等症状,甚至可以有脱发和发质改变的问题。 同样的,当这些免疫细胞攻击眼眶内软组织时,就会导致TED的发生。那么为什么免疫细胞会攻击眼部组织呢?这可能是由于眼部组织也含有某些甲状腺相关的蛋白质,因此免疫细胞在攻击甲状腺的同时,也能在眼部识别出这些蛋白,并对眼部发起进攻。 虽然甲状腺及眼眶组织存在类似的发病机制,但,但这两种疾病很少同时发生。研究表明,近半数的甲状腺眼病患者是在出现甲状腺问题后六个月才出现眼部症状的,而这些患者中又有近四分之一是间隔一年以上才发生了眼部改变。可见,甲状腺及眼部问题并不存在因果关系,虽然积极控制甲状腺功能对眼部症状改善有利,但并不能完全避免甲状腺眼病的发生。